罕见病科谱

先天性中枢性

低通气综合征

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先天性中枢性低通气综合征(congenitalcentralhypoventilationsyndrome，CCHS)是一种以先天性呼吸控制障碍和自主神经系统缺陷为主的罕见病，患者对高碳酸血症及低氧血症的敏感性降低，临床表现为新生儿期发生的觉醒状态下通气充足，而睡眠时出现严重的、甚至致命性的肺泡低通气，需要机械通气支持，严重病例睡眠和觉醒状态都需要通气支持。CCHS无性别差异，发病率约为1/20万[1]。

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CCHS概况

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CCHS具有明显的家族遗传特性。最主要的致病基因是PHOX2B。约90％的CCHS患者存在PHOX2B基因突变。PHOX2B基因位于4q12染色体，正常的基因型为20/20，它所编码的转录因子与自主神经系统的发育有着密切的关联。PHOX2B突变位点常位于PHOX2B基因的第三外显子，引起丙氨酸重复序列的长度改变，基因型20/24～20/33，这种突变情况占90％以上，称为多聚丙氨酸重复序列突变(FARM)，其中较常见的基因型为20/25、20/26和20/27；其他约8％～10％为非丙氨酸重复序列突变(NPARM)，包括错义突变、无义突变、移码突变、终止密码子突变引，部分或完全基因丢失突变l％。[2]

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CCHS症状

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典型的CCHS患儿临床上表现为极度的自主神经功能不全通气不足。

1、典型症状

典型的CCHS患者在清醒时无异常，而睡眠时不能充分通气，对于高碳酸血症和低氧血症缺乏通气反应和呼吸节律调整，表现为呼吸频率正常而潮气量减低、肺泡通气不足。并且较为严重的患儿可以在清醒时和睡眠时都表现出通气不足。

2、循环系统

表现为心率减慢、心律失常，有的患者甚至出现心脏骤停。据报道，CCHS患儿出生之前胎心率即有降低的表现，如果不及时治疗，多数患儿会在出生后1～2个月左右死亡。

3、自主神经调节异常

①血压不稳，运动后心率反而减慢；吞咽困难，吞咽时不适感，较年幼患儿常出现胃食道返流及胃肠动力低下伴有严重便秘；

②基础体温降低，偶伴大量异常出汗；

③眼部瞳孔缩小、双侧瞳孔不等大、对光反射异常以及斜视。Michel等认为眼部症状的发现可能有助于早期诊断治疗。

3、神经嵴病

①包括先天性巨结肠(约16％～20％)，常发生在新生儿时期，表现为出生后发生胎粪不排或排出延迟，甚至发生急性肠梗阻，并常伴发呕吐。体检最突出的体征为腹胀，部分病例可在左下腹触及粪石包块；

②神经嵴源性肿瘤(神经母细胞瘤，神经节瘤和成神经节细胞瘤(约5％～6％)常发生在新生儿出生1年以后。

4．其它症状

患儿存在眼部异常，如斜视、弱视、眼睑下垂及瞳孔缩小等。另有研究报道有患者存在较特征性的面部特征为短方、扁平，手指皮纹也可有相应的改变。

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CCHS检查

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通过睡眠导图影像学检查和基因检测对CCHS进行确诊。

1、实验室检查

①多导睡眠图：通过对患儿清醒和睡眠状态下的呼吸模式及通气异常做出判断。由于检查过程中，需要停止呼吸机辅助通气，所以许多患儿不能耐受此项检查。而且由于新生儿在生后第1年中，其睡眠和呼吸模式上会可发生显著变化，所以需要周期做检测才可以明确。

②尿液检查：尿液氨基酸及有机酸检查，可以以排除继发通气障碍的代谢疾病。

③高碳酸通气试验：CCHS患儿在清醒和REM时每分通气量不会发生变化，而在NREM期分钟通气量减少。正常人在上述3种情况下每分通气量不发生变化。

2、影像学检查

①利用CT扫描大脑，但在脑干受损评估方面所起作用较小；

②常用心电图、超声心动图等对心脏评估；

③其他：超声检查排除，单侧/双侧膈肌麻痹，轻瘫。存在严重肌张力低下时可进行神经传导检查、肌电图检查及肌肉活检。

3、基因检测

PHOX2B基因是导致CCHS发病的重要原因，所以丙氨酸序列突变的检测对于CCHS疾病具有诊断意义。

鉴别：需与原发性神经肌肉疾病、先天性心脏病、代谢性疾病等有相同症状的疾病进行鉴别。

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CCHS治疗

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CCHS是一种终身性遗传性疾病，早期诊断治疗十分重要。治疗的基本目标是确保最佳的通气和氧合。

1、常规治疗

①严重呼吸暂停、长时间窦性停搏及需24h辅助通气的患儿在学龄前期就会出现神经发育障碍，提示在早期对患儿进行神经发育检测和干预的必要性；

②对于存在胃食管反流、吞咽困难等消化道症状的患儿根据情况进行营养支持，运用改善胃肠动力的药物；

③心脏骤停根据指正应用心脏起搏器；

④CCHS患儿可能出现眼肌麻痹、视觉异常，因而要进行周期性的视觉评估等;

⑤伴发先天性巨结肠的患儿考虑外科结肠根治术。

2、支持治疗

通气支持是目前最主要的治疗方式。长期有效的通气能够提高患儿的生存率。常用的通气支持方式包括正压通气，负压通气和膈肌起搏。机械通气的常见并发症包括呼吸肌相关肺炎、肺气漏、慢性肺疾病、以及视网膜病等。与有创通气相比，无创通气时肺部炎症等并发症的发生率较低。美国胸科协会建议低龄CCHS患儿由于通气需求大宜行气管切开正压通气，到6～8岁时可使用无创通气。

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部分诊疗机构

医院

许志飞

主任医师,医学博士

擅长：阻塞性睡眠呼吸疾病、中枢性睡眠呼吸疾病、儿童睡眠障碍、慢性咳嗽、婴幼儿喘息、哮喘。

出诊地点：呼吸内科

出诊时间：周五下午、周二全天

(时间变动以科室公布为准)

医院

徐凯峰

医学博士,教授,博士研究生导师

擅长：呼吸系统常见疾病和罕见疑难病，尤其是慢阻肺和哮喘的长期有效管理和康复、淋巴管肌瘤病（LAM）和肺泡蛋白沉积症（PAP）等罕见疾病等领域。

出诊科室：呼吸内科

出诊时间：周一、周三上午、周四下午

(时间变动以科室公布为准)

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患者组织

相关组织

暂无

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日常注意事项

1、对于使用支持设备的CCHS患儿家庭，通气支持设备应用有良好监测和敏感的报警装置，保证呼吸支持设备能够时刻正常工作，同时需要高度熟练和耐心的家庭护理。使其在脱离呼吸机可最大限度地改善其生活质量。

2、CCHS虽然不能治愈，但该病不是进行性发展，多数患儿可以有正常寿命，虽然部分患儿有不同程度的生长发育迟缓、肺心病、认知缺陷，这些后遗症可能与间歇性缺氧有关。所以该病的关键在于早期诊断，早期治疗。

参考资料：

[1]张乐嘉,丁国芳.先天性中枢性低通气综合征研究现状[J].中国新生儿科杂志,,22(4):4.

[2]葛俊文.儿童先天性中枢性低通气综合征诊治进展[J].国际儿科学杂志,,44(12):4.

[3]高晓燕,陈克正.先天性中枢性低通气综合征[J].小儿急救医学,,10(5):3.

[4]钱甜,曹云.先天性中枢性低通气综合征的研究进展[J].中华儿科杂志,,45(10):5.

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