思考ing……

作者：田庆秀

单位：医院

国际复苏联络委员会关于复苏的最新建议以及美国心脏协会和欧洲复苏委员会的指南推荐为昏迷的心脏骤停患者实施目标温度管理（TTM），在复苏后维持体温在32℃-36℃。然而，临床医生需要决定将体温维持在此范围内的哪一个值，目前有无数据支持决策？

年，两项临床试验证明了32℃-34℃低体温对于初始心律为可电击心律（室颤或无脉室速）心脏骤停患者的益处，而对于初始心律为无脉性电活动、心搏停止和其他院内心脏骤停患者效果不显著。低体温，或TTM，在过去十年被认为是心脏骤停后治疗的主要手段。

壹

年11月，Nielsen等人开展了一项大型随机试验，对象为院外心脏骤停患者，推定为心脏原因导致的各种心律失常，排除心搏停止的非目击心脏骤停患者。该试验命名为心脏骤停后目标温度管理试验（TTM试验），符合条件的患者分配到33℃和36℃两组，患者接受严格的体温控制。22个月共纳入了来自10个国家的例患者。数据分析显示两组的生存率、脑功能分级和改良的Rankin量表评价的神经功能以及不良事件没有明显差异。按照预先设定的亚组进行分析，结果是一致的，包括年龄、性别、初始心律、自主循环恢复（ROSC）时间以及患者在入院时是否处于循环休克。为进一步探索患者的重要结局指标，从不同角度评价患者的神经功能，包括患者报告、近亲属报告、患者客观检查以及临床医生报告，结果在整个实验和更为详细的亚组分析中均未发现明显差异。重要的是33℃和36℃两组幸存者的生活质量得分几乎一致。最初三天的脑损伤生物学标志物在两个不同温度组相似，反映出生化方面相似的神经元损伤。因此，所有的补充分析均支持实验的主要结果，即没有显著组间差异。

贰

TTM试验发表后便引来不同的声音，主要有以下几方面：

1）可能存在选择偏倚

2）达到目标温度的时间较长

3）温度控制差，误差范围宽，这或许是最一致的批评观点

4）无血流（从心脏骤停到开始心肺复苏的时间）的中位时间短

5）推测TTM只对长时间无血流状态者起作用。

然而，上述问题大多数已经在课题组随后发表的文章中进行了讨论：

1）TTM试验的纳入标准比之前研究更宽泛，包括大型的心脏骤停后低体温（HACA）试验，其中随机纳入了8%的来急诊的ROSC患者。TTM试验中纳入了研究单元中76%的被推测为心脏原因导致心脏骤停的患者，排除患者中55%是由于在min纳入时间窗内无法获得亲属知情同意的。因此TTM试验相比该领域的其他实验来说，纳入/筛查比例特别高，为88%。医院大小，每个研究地点纳入的患者中位数是21，试验前根据预计符合条件患者数以及每个研究地点的注册数据进行了计算。由于纳入范围比较广，试验结果的可推广性更强。

2）实现目标温度到34℃以下的时间与其他观察性研究类似，短于HACA试验的时间。

3）TTM试验的主要发表文章展示的是均数±2SD，包含了纳入患者的95%，会使温度曲线看起来更宽，均数的标准误已经在前期发表过。中位数和四分位数间距与之前研究中的温度控制类似，表明该研究有充分的温度控制。

4）关于目标温度管理对无血流状态的影响，本研究表明心肺复苏开始时间长短没有显著不同。相比之前的心脏骤停后低体温试验，TTM试验中更多患者有更长的无血流状态，在3-20min之间。尤其是在33℃和36℃之间，两组结局无明显差异。其他补充分析证明TTM试验结论是强有力的。

根据TTM试验结果，选择较高的目标温度并不矛盾。可信区间代表的效应无疑是中立的，但是原始和调整分析中的点值估计均支持36℃组。原始数据中33℃组有更多不良事件发生。另外，36℃更接近人体正常温度。该试验结果使得心脏骤停后初始阶段的管理更加容易，体温基本可以保持不变，而不需要紧急措施快速降温。另外，由于任何亚组分析均未显示33℃能使患者获益的迹象，我们尚不能建议个体化目标温度管理。虽然目前对于个体化治疗的呼声很高，目前仍缺乏相关数据。

叁

一直到年指南，专家均把低体温/TTM列为高质量推荐证据，然而证据质量评价标准仍欠佳。最近关于心肺复苏和急性心血管事件处理推荐流程中，国际一致采用透明的GRADE系统来评价证据质量，为临床治疗提供推荐意见。

年心脏骤停后管理指南强烈推荐为初始可电击心律的院外心脏骤停后昏迷患者实施TTM。对于其他心律，例如心搏停止和无脉性电活动，以及院内心脏骤停患者，TTM为弱推荐。按照GRADE系统，这些推荐均基于低质量或极低质量的证据。将证据界定为低质量的原因是基于可能的偏倚风险（预实验设计和执行的局限）以及试验不严谨（样本量太小、可信区间太宽）。事实上，试验序贯分析表明，为比较TTM和常规治疗的差异，若使得任何效应值均变得可信，仍存在大约例患者的信息差距。因此，推荐低体温的有益效应存在潜在风险，或许只是随机效应（概率的把戏），或存在偏倚（系统误差）或被夸大。

低质量证据和强推荐的组合并不常见，或许一定程度上是因为TTM作为心脏骤停后管理的主流已经在世界范围内广泛应用，基于大量的阳性前后对照研究、动物试验以及基于新生儿缺氧缺血性脑病试验的外推。近期发表的早期目标导向治疗试验表明前后对照研究经常存在严重偏倚。关于缺血后（类似心脏骤停）推迟降温效应的动物试验大多是在啮齿类动物身上开展的，并未针对大型动物。相信该领域将会从系统综述中获益。新生儿试验存在同样的问题，因为早期的心脏骤停试验对照组为高热患者。进行外推时，最近有关低体温的试验表明33℃存在危害。

遗憾的是，TTM试验本身并未增加低体温的可信度或证据质量，因为两组均低于正常体温。重要的是意识到低体温和极低体温的对比。TTM试验中低体温并不起效果的结论以及关于高热控制重要性的试验结论均是错误的。为得出这些结论，有必要设置“非温度控制组”。

肆

目前，我们的处境比较尴尬，一方面关于心脏骤停后应用TTM的证据质量很低，另一方面更多的有力证据表明，如果应用TTM，无论选择较低或较高体温，患者将得到相似的结局。因此，我们必须问自己几个重要问题：心脏骤停后的温度管理真的对患者有益吗？何时进行高热治疗是充分的？发热是有害的还是一个附加症状？当检测不到33℃组的干预效果时我们是否遗漏了什么？有没有某些患者中这个目标是有益的？

与此同时，该领域中最强有力的证据表明36℃的目标温度管理可应用于大多数进入重症监护的心脏骤停后昏迷患者。然而同样重要的是，我们对于目前学术团体刚开始研究温度管理及其潜在利害的事实持开放态度。我们应该计划、实施和参与新的高质量、低偏倚的临床试验（完）。

本文参考资料：TheTargetTemperatureforPostCardiacArrestPatientsShouldBe36°C.CritCareMed.Sep;45(9):-